Décryptage du voyage des molécules soufrées à travers les membranes cellulaires

Le professeur Stefan Matile et son groupe de l'Université de Genève ont décodé les chemins moléculaires des molécules soufré pour entrer dans les cellules. L'absorption médiée par les thiols (TMU pour thiol mediated uptake) est le processus qui régit l'entrée cellulaire des molécules contenant du soufre. Cette étude, financée par un subside Advanced Grant du FNS octroyé au professeur Matile en 2022 et publiée dans ACS Central Science, identifie les partenaires spécifiques des surfaces cellulaires avec lesquels interagissent un ensemble de molécules contenant du soufre, appelées échangeurs en cascade (CAXs). L'article montre l'existence de réseaux d'échange orthogonaux entre des motifs CAX spécifiques et des protéines membranaires. Cette recherche devrait ouvrir la voie au développement de nouveaux systèmes d'administration de médicaments ciblés et de médicaments inhibiteurs de l'entrée dans les cellules.

Figure. Les molécules soufrées CAX1, CAX2 et CAX3 interagissent avec différentes protéines membranaires créant ainsi des voies de d'entrée orthogonales. Crédits: UNIGE/Matile.

ENTRER DANS UN CELLULE : UN PARCOURS COMPLEXE

La traversée des membranes cellulaires est un processus biochimique très régulé. Qu'il s'agisse d'un chimiste cherchant à cibler des protéines cellulaires avec des médicaments, d'un virus cherchant à pénétrer les cellules pour se répliquer ou d'un scientifique cherchant à empêcher l'entrée d'un virus, tous ont besoin de comprendre et maitriser les mécanismes de pénétration cellulaire.

Le professeur Stefan Matile, du Département de chimie organique de la Faculté des Sciences de l'Université de Genève, est depuis longtemps captivé par les réactions chimiques impliquant des atomes de soufre, particulièrement abondants dans les membranes cellulaires. Il s'est particulièrement intéressé à l'absorption médiée par les thiols (TMU), un processus par lequel des molécules contenant du soufre peuvent traverser les membranes cellulaires grâce à une série d'échanges covalents avec les protéines membranaires. Dans le passé, le professeur Matile a présenté une famille de molécules contenant du soufre, appelées échangeurs en cascade (CAX), qui traversent efficacement la membrane cellulaire. Il a notamment montré que certains CAX peuvent être utilisés pour inhiber l'entrée de modèles de virus dans les cellules, soulignant ainsi le potentiel du TMU pour développer des médicaments antiviraux.

UN MECANISME D'ENTRéE CELLULAIRE ENCORE INCONNU

Malgré son importance, le mécanisme moléculaire du TMU est encore inconnu. Dans leur récent article, publié dans ACS Central Science, le professeur Matile et son groupe ont mis au point un protocole général qui peut être utilisé pour identifier les protéines membranaires responsables du TMU. Ils ont constaté que les différents CAX interagissent avec des protéines membranaires distinctes, démontrant ainsi l'existence de réseaux d'échange orthogonaux. Ce projet est un objectif majeur de la bourse Advanced Grant FNS du professeur Matile. 

Dans cette nouvelle publication, l'équipe de recherche a développé une méthode qui permet d'identifier quelle protéine membranaire interagit avec quel CAX. Ces réseaux engagent de multiples partenaires d'échange à la surface des cellules. Les chercheurs ont examiné quatre partenaires protéiques de la membrane d'échange et ont constaté que chacun d'entre eux pouvait être assigné à différents CAX existants. Cette spécificité est particulièrement importante car elle entraîne l'orthogonalité de ces différents réseaux d'échange. 

"Notre recherche offre un aperçu sans précédent de la machinerie moléculaire complexe qui régit l’entrée de molécules soufrées dans les cellules", remarque le professeur Stefan Matile. "En déchiffrant ces réseaux d'échange, nous sommes plus près de comprendre comment les substances traversent les membranes cellulaires via l'absorption médiée par les thiols.

La compréhension des différentes voies du TMU est prometteuse pour l'amélioration des systèmes d'administration de médicaments et pour la mise au point d'inhibiteurs de l'entrée des virus. En combinant la famille CAX, déjà introduite et toujours en expansion, à l'identification précise de leur échange avec les protéines transmembranaires, la perspective de contrôler l'entrée des médicaments ou d'inhiber des voies pathogènes spécifiques devient tangible.

Le Prof. Stefan Matile PRéSENTE SA RECHERCHE